加速器BNCT是放疗领域备受瞩目的前沿热点。临床研究表明，BNCT作用产生的α和7Li粒子属高LET射线，其相对生物效应（RBE）远高于传统放疗；另外α和7Li的作用范围与癌细胞直径相当，因此，可以实现细胞水平的高选择性杀灭肿瘤细胞，以上的生物作用已经得到实验的广泛证实。
硼苯丙氨酸（BPA）是BNCT临床研究中最广泛使用的药物。BPA通过中性氨基酸转运蛋白，即L-氨基酸转运系统（LAT-1）进行运输，这种转运蛋白在许多恶性肿瘤中均有较高水平的表达。基于BPA的BNCT在头颈部肿瘤、恶性脑瘤、黑色素瘤上已经取得良好的治疗效果。
然而BNCT的临床应用受限于中子源对原子反应堆的依赖，由于环境保护的原因，医疗用的原子反应堆难以推广。加速器中子源使BNCT的临床普及成为可能，利用直线加速器或回旋加速器可以摆脱反应堆限制获得满足BNCT治疗需求的中子束。
年12月，医院(NCCH)安装了加速器BNCT治疗系统，包括射频四极（RFQ）直线加速器和锂靶，于年投入使用。同年11月，NCCH启动针对恶性黑色素瘤和血管肉瘤Ⅰ期临床试验，Ⅰ期临床试验旨在评价该加速器BNCT系统的安全性，特别是治疗中皮肤的最大耐受剂量。
由于中子束穿透性较差，因此皮肤恶性肿瘤等浅部肿瘤是BNCT治疗的合适病种。此外，选择皮肤性黑色素瘤和血管肉瘤这两个病种，还因为二者均高度表达L型氨基酸转运蛋白(LAT1），即有利于BPA的摄取。
头皮血管肉瘤是一类异质性较大、进展快、恶性度高的肿瘤。外科手术结合术后辅助的放化疗是目前血管内皮来源的血管肉瘤的标准治疗方法。在多数血管肉瘤患者中，老年患者居多，往往肿瘤侵袭范围广泛，并非所有的患者可以实现理想的根治性手术切除。
根治性的放射治疗对于不适合根治性手术以及追求较高生活质量的患者是一种替代治疗选择。X线及电子线的放射治疗是主要手段，然而其局部控制率在50%-70%之间，疗效仍难以令人满意，并且射线导致的放射性皮炎难以避免，因此手术仍然是血管肉瘤的首选治疗方法。
本报告首次报道了应用直线加速器BNCT治疗人头皮血管肉瘤患者的案例。
方法本试验是一项单中心（NCCH），开放标签临床研究。主要终点是基于“3+3+3”设计，评估在预定辐射剂量下，剂量限制性毒性（dose-limitingtoxicityDLT）的发生率，预期至少有9名患者将被纳入研究。
该研究为剂量递增临床试验,设定的1级剂量为皮肤剂量12Gy-Eq。根据之前反应堆BNCT临床研究经验，该剂量可以确保BNCT安全实施。
根据流程分别在照射后1、3、7、30、60和90天进行血液检测和急性毒性评价。使用CTCAEv5.0评估治疗相关不良事件的发生率和严重程度。剂量限制性严重毒性定义为照射后90天内任何与治疗相关的4级及以上的不良反应。
临床试验的持续时间为天，在试验结束后保持对患者进行随访。入组条件为经病理诊断为原发性黑色素瘤或血管肉瘤且无淋巴结和远端转移的患者。18F-BPA-PET检查在本研究中未被使用。本研究经伦理审核批准，并完成临床实验注册。
案例展示患者1为68女性，既往健康，被转诊至NCCH后发现右侧颞部头皮肿块（图1）。经确诊为头皮血管肉瘤，没有淋巴结和远处转移。肿瘤大小35×28mm，厚度22mm。由于肿瘤侵入性很强，患者担心手术将严重影响患者的容貌，因此选择BNCT治疗。
图1：患者1BNCT治疗进程。(a)治疗前和治疗第3、8、11、31、97、和天患者的临床照片；(b)患者计算机断层扫描（CT）图像，根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST1.1），患者分别在第31天和第天达到PR和CR。
患者2为66岁女性，既往健康。经确诊为头皮血管肉瘤，没有淋巴结和远处转移。肿瘤大小29×23mm，厚度10mm。与患者1相同，患者2也因担心影响容貌拒绝手术及放化疗，选择BNCT治疗。
图2：患者2BNCT治疗进程。(a)治疗前和治疗第4、6、19、32、95、和天患者的临床照片；(b)患者计算机断层扫描（CT）图像，根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST1.1），患者在第4天和第19天达到PR和CR。
治疗在中子照射前2小时，以mg/kg/h的剂量滴注BPA，并使用电感耦合等离子光谱发生仪测量血液中硼浓度。中子照射开始后，BPA给药速度降至mg/kg/h，持续1小时。根据血液中硼浓度的测定值，给予中子照射，使得皮肤最高剂量为12Gy-Eq，照射结束同时停止BPA给药。
根据检测与计算，血液中的硼浓度为25ppm,肿瘤组织中的硼浓度为87.5ppm。照射过程中中子线及伽马线的分布通过蒙卡计算，总的生物效应通过结合硼化合物的复合生物效应（CBE）以及各射线组分的相对生物效应（RBE）计算得出。其中患者1肿瘤GTV的最大及最小剂量分别为41.6Gy-Eq与36.3Gy-Eq；患者2肿瘤GTV的最大及最小剂量分别为41.3Gy-Eq与30.5Gy-Eq。
临床结果所有数据截止日期为：年9月8日。
患者1患者1在治疗后肿瘤慢慢缩小，分别在第31天和第天达到PR和CR。在21个月内未见射野内复发。BNCT后第10天出现2级脱发，第天改善到1级。表2总结了BNCT引起的毒副作用，这些毒副作用均在1个月内自行消退。BNCT15个月后，患者头部左侧顶叶即野外出现复发。限于试验要求，患者没有进行二次BNCT照射，进行了挽救性手术。
患者2患者2在BNCT后第4天和第19天达到PR和CR。在20个月内未出现疾病进展。BNCT后第19天出现2级脱发，在第天改善为0级。表2总结了该患者BNCT后引起的毒副作用。与患者1相似，这些毒副作用均在3周内自行消退。
两位患者在BNCT治疗后均出现了高于正常值5倍的血清淀粉酶升高，后续未经治疗在一个月内均恢复正常。此外，无其它急慢性毒副反应发生。
BNCT后的相关毒性（副作用）
讨论本报告首次报道了基于加速器BNCT的血管肉瘤的治疗。结果显示两名患者均取得了良好的安全性及有效性。但是两名患者的随访时间较短，其中1名患者出现射野外的复发时间为治疗后第15个月，这与通常该疾病大多数局部进展发生在治疗后的1年内相比，疗效值得期待。
另外需要指出的是治疗后两名患者均未出现严重的放射性皮炎，这可能与BNCT治疗中肿瘤细胞对硼化合物的高度选择性摄取有关，这也是BNCT治疗的魅力所在。
相比之下，对于传统放射治疗，如果希望通过提高照射剂量增加对肿瘤的局控效果，皮肤反应是难以避免的。BNCT治疗后3周，两位患者均出现了脱发，这与接受常规放疗的影响类似，常规放疗证实在接受3Gy与7Gy单次照射后3周，患者会出现暂时性与永久性脱发。
本研究中皮肤接受到的最大等效剂量为12Gy-Eq，最大剂量点分布在靠近肿瘤的皮肤处，这也是出现永久性脱发的位置，其范围远小于接受7Gy-Eq以上剂量的皮肤范围，因此BNCT治疗在外观美容方面明显优于手术。尽管2例患者治疗后都出现了血清淀粉酶升高的3级不良反应，但未经治疗均自行消退。
本研究受限于设备未实施对整个头皮的照射，尽管如此，其结果仍然证实BNCT是治疗难治性头皮血管肉瘤的一种有前途的治疗手段。
特别感谢：医院放疗科刘勇主任对本文的专业审稿与建议
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